今年3月24日是第29个世界防治结核病日，我国的宣传主题是“你我共同努力，终结结核流行”。结核病的致病菌是结核分枝杆菌。为了加强结核病的研究，金沙集团1862cc免疫化学研究所于2020年5月设立了抗结核结构研究中心，以结核分枝杆菌为研究对象，从病原体生存、复制、侵染等生命周期各个阶段入手，研究其关键生理活动的分子机制，同时涵盖从抗结核药物靶点蛋白的基础性研究到抗结核新药新疗法的开发与转化，最终形成一个系统性、专业化的抗结核研究体系。中心现由5个课题组组成，攻关研究方向包括细胞壁合成、能量代谢、基因调控、分泌与转运、病原-宿主互作等。
中心团队在饶子和院士的率领下，始终关注并研究结核杆菌药物靶点蛋白的结构与功能，近年来不断取得一批重大突破，接连在《自然》（Nature）、《科学》（Science）、《细胞》（Cell）等国际期刊发表结核杆菌重要靶点的结构，揭示结核杆菌重要生理机制的崭新发现，阐明药物抗结核作用的精确分子机理，相关研究成果曾入选2019年度“中国高等学校十大科技进展”和"中国生命科学十大进展”等。
中心积极参与国内外交流与合作。2023年成功举办结核病基础研究和治疗国际研讨会，邀请国内外抗结核研究和医疗领域知名专家开展交流研讨。中心的最终目标是以国家发展的战略需求布局科研，以创新为驱动，开展战略性、前瞻性的科技创新工作，构筑国家可持续发展的抗结核新药研发技术、平台、体系，满足国家重大需求，填补我国在抗结核药靶和药物研发领域中的空白，在国际上占领科技高地，为我国、为世界“防痨”事业做贡献，造福全人类。
近两年重要科研进展
1. 解析结核杆菌铁代谢通路关键转运体IrtAB的三维结构
ATP结合盒式（ABC）转运蛋白IrtAB参与结核杆菌铁元素的摄取，负责将载体-铁载体导入病原体内。该过程对于结核杆菌在胞内的存活和致病性至关重要。该工作解析了IrtAB 及其与三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）或ATP类似物（AMPPNP）结合的三维结构，阐明了IrtAB具有ABC外向转运子折叠但发挥内向转运子功能的结构基础，揭示了ATP结合诱导的非对称变构机制。该成果发表在国际学术期刊Protein & Cell上。(饶子和组、杨海涛组)
文章链接：https://doi.org/10.1093/procel/pwac060
(Shan Sun, Protein & Cell, 2022)
2. 揭示结核分枝杆菌细胞壁阿拉伯半乳聚糖合成通路关键酶AftA的三维结构
综合利用结构生物学，糖生物学和分子对接等手段，首次报道了结核分枝杆菌（Mtb）细胞壁阿拉伯半乳聚糖（AG）的阿拉伯糖起始合成的选择特异性和结构基础，提供了靶向细胞壁通路的抗结核新药靶点信息。相关研究成果以研究长文形式发表在2023年国际权威杂志PNAS。（张璐组）
文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2302858120
（Yicheng Gong, PNAS, 2023）
3. 解析血红素转运复合体CydDC结构，揭示呼吸链细胞色素bd组装过程中血红素跨膜转运机制
CydDC是一种原核ABC转运复合体，参与呼吸链细胞色素bd氧化酶中血红素的组装过程。研究报道了来源于耻垢分枝杆菌或者大肠杆菌的CydDC处于未结合配体、血红素装载以及ATP结合状态下的冷冻电镜结构, 揭示了血红素跨膜运输的分子机制, 并发现了一种针对核苷酸结合结构域缺陷的活性拯救机制。此外，这些结构为开发新型抗生素，尤其是用于治疗结核病的抗生素提供了理论基础。该成果发表在国际学术期刊Protein & Cell上。（李俊组、饶子和组、杨海涛组）
文章链接：https://academic.oup.com/proteincell/article/14/12/919/7152956?login=true
(Chen Zhu, Protein & Cell, 2023)
4. 系统回顾结核分枝杆菌细胞壁通路关键膜蛋白药物靶标蛋白质复合物的结构和药物作用机制
张璐、饶子和受邀在国际权威性杂志Current Opinion in Structural Biology发表综述，系统性回顾了结核分枝杆菌细胞壁通路关键膜蛋白药物靶标蛋白质复合物的结构和药物作用机制。（张璐组、饶子和组）
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.sbi.2023.102670
(L. Zhang, Current Opinion in Structural Biology, 2023)
5. 揭示结核杆菌转运体LpqY-SugABC识别海藻糖及其衍生物的分子机制
海藻糖是结核杆菌细胞壁中多种重要糖脂的关键组分，对结核杆菌的存活和致病至关重要。该工作解析了结核杆菌特异性海藻糖转运体LpqY-SugABC处于前移位状态的冷冻电镜结构和底物结合蛋白LpqY与海藻糖及其五种衍生物的高分辨率晶体结构，阐明了LpqY-SugABC识别海藻糖的结构基础，创新性提出了干预LpqY-SugABC构象转变的抑制剂设计策略。该成果发表在国际学术期刊PNAS上。（饶子和组）
文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2307625120
（Jingxi Liang, PNAS, 2023）
6. 抗结核细胞壁通路全新靶标—膜蛋白磷酸核糖转移酶催化阿拉伯糖基供体合成的分子机制
阿拉伯半乳聚糖（AG）合成通路和脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）合成通路已被证实是一线药物乙胺丁醇作用靶标，多聚异戊二烯磷酸阿拉伯糖（DPA）是AG和LAM中阿拉伯聚糖合成的唯一糖基供体，由分枝杆菌独特的膜蛋白磷酸核糖转移酶催化合成。该研究解析了磷酸核糖转移酶与其供体/受体底物结合的两种高分辨三维结构，阐明了其在细胞膜上招募双底物，实现反转式(inverting)磷酸核糖转移的分子机制。为基于新靶点的细胞壁靶向性药物开发奠定理论基础。相关研究成果以研究长文形式发表在微生物学国际杂志Nature Microbiology。（张璐组、饶子和组）
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01643-8
(S. Gao, Nature Microbiology, 2024)
7. 揭示结核杆菌血红素转运体DppABCD的作用机制
结核杆菌ABC转运系统DppABCD负责将外源血红素导入病原体内。此外该系统还被报道参与三肽或四肽的跨膜转运。该工作首次解析了结核杆菌双功能转运体DppABCD的三维结构，揭示了ABC内向转运系统中一种新颖的组装模式。连同生化实验，阐明了DppABCD介导底物转运的详细机制。该成果于2024年3月发表在国际学术期刊Science Advances上。（饶子和组）
（文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk8521）
(T. Hu, Science Advances, 2024)
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